炎性肉芽肿是不能治愈的

　　嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）是一种可累及全身多个系统的、少见的自身免疫性疾病，主要表现为外周血及组织中嗜酸粒细胞增多、浸润及中小血管的坏死性肉芽肿性炎症，属于抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）相关性系统性血管炎1。

　　与其他血管炎不同，EGPA最早且最易累及呼吸道和肺，绝大多数首发表现为喘息样发作和鼻-鼻窦炎症状，容易被延误诊断。随着病情进展，全身多系统均可受累并造成不可逆的器官损害。大部分EGPA患者在出现多器官损害后才得以确诊，给治疗带来困难，并影响预后1。因此，EGPA早期诊断十分重要。

　　嗜酸粒细胞增多是EGPA的主要特征之一

　　EGPA可累及鼻窦、肺、皮肤、神经系统、心脏、胃肠道、肾脏等多个脏器，其中绝大多数患者存在哮喘和（或）变应性鼻炎。EGPA的发病机制包括ANCA介导的血管壁损伤和嗜酸粒细胞浸润。ANCA介导的EGPA以肾脏受累为主，还可出现紫癜、肺泡出血、鼻窦炎等，周围神经病变发生率较高；而嗜酸粒细胞浸润介导的EGPA则以肺部受累为主，心脏受累（如心包炎和心肌病）、胸腔积液和发热的发生率较高1。

　　EGPA全身症状主要表现为全身不适、发热、乏力、食欲缺乏、体重减轻等，可持续数月至数年不等，无特异性2。EGPA自然病程可分为前驱期、组织嗜酸粒细胞浸润期和血管炎期，但不是所有EPGA患者均会经历3个分期，且分期没有明显的界限，可同时出现喘息、嗜酸粒细胞浸润和血管炎的表现1。血管炎期往往在哮喘症状发生的3～9年后出现，神经系统症状出现常提示患者已进入血高效骨痛康胶囊华佗牌有副作用吗 管炎期。

　　外周血嗜酸粒细胞增多是EGPA的特征之一，可出现于病程的任何阶段。外周血嗜酸粒细胞的比例常高于10%，是EGPA诊断依据之一。值得注意的是，嗜酸性粒细胞对糖皮质激素治疗非常敏感。因此，仔细询问病史，尤其是了解发病时或激素治疗前的血嗜酸粒细胞比例，有助于早期发现EGPA。此外，诱导痰或支气管肺泡灌洗液（BALF）中嗜酸粒细胞明显增高也是重要特征之一，EGPA患者BALF中嗜酸粒细胞的比例可高达25%以上。

　　约40%的EGPA患者检测p-ANCA阳性，但是ANCA阴性时不能排除EGPA的可能性。ANCA阳性的EGPA患者临床特点更接近其他ANCA相关性血管炎，而ANCA阴性患者在遗传学上更类似于哮喘。在器官系统受累的发生率上，肾小球肾炎、肺泡出血和周围神经病变更常见于ANCA阳性患者，而心脏受累则更常见于ANCA阴性者3。

　　不同ANCA状态的EGPA患者的临床表现4

　　病理学检查对EGPA的诊断非常有帮助。EGPA病变可以累及肺脏、心脏、肾、皮肤、胃肠道、淋巴结、胰腺及脾脏等，典型的表现为肉芽肿和坏死性病变，坏死灶内可见嗜酸粒细胞、嗜酸性坏死碎片或夏科-雷登结晶，周围有类上皮细胞和多核巨细胞形成的肉芽肿。病变早期没有出现血管炎时，可仅见组织内嗜酸粒细胞浸润。血管炎期，可见小至中等大小的血管壁纤维素性坏死、嗜酸粒细胞和淋巴细胞浸润。嗜酸粒细胞主要分布在血管壁内层，可同时表现为坏死及肉芽肿形成。这种损伤进展缓慢，直到血管壁纤维化及管腔闭塞。病变后期，病理表现为小血管栓塞、血管壁弹力纤维破坏，嗜酸粒细胞浸润不明显1。

　　EGPA分类标准在不断演变，

　　嗜酸粒细胞在各标准中都有体现

　　1951年，美国病理学家Jacob Churg 和Lotte Strauss基于13例患者的尸检结果首次描述了一种新认识的疾病5。这些患者均存在严重哮喘﹑发热和外周血嗜酸性粒细胞增多，且尸检病理学结果证实存在肉芽肿性坏死性血管炎。因此，他们将其命名为过敏性肉芽肿病合并血管炎，同时提出诊断标准需要同时符合以下3个特征：(1) 嗜酸粒细胞浸润；(2) 中小血管坏死性血管炎；(3) 血管外肉芽肿形成4。然而，同时具备这3个特征的患者并不多见。

　　近三十余年，随着对EGPA疾病的认知不断加深，国际上多个机构的分类标准经历了不断演变和更新，但均体现了嗜酸粒细胞在EGPA中的诊断地位。

　　1990年，美国风湿学会（ACR）制定的EGPA分类标准：有/无病理资料的临床表现6条标准中符合至少4条：哮喘样症状；嗜酸粒细胞＞10%；单发或多发性神经病变；肺浸润；鼻窦炎；活检发现血管外嗜酸粒细胞浸润6。

　　2017年法国孤儿肺疾病研究小组和欧洲呼吸学会（GERMOP/ERS）：满足首要标准，分类标准4类中至少符合1类。首要标准：（1）哮喘病史；（2）嗜酸粒细胞增多（外周血嗜酸粒细胞占比≥10%或绝对值≥1.5×109/L）；分类标准：明确的血管炎特征；明确的血管炎替代标准；单神经炎或多发性单神经炎；ANCA阳性和系统性的表现7。

　　2017年MIRRA研究：满足两个基本条件（存在哮喘史或哮喘样表现；血嗜酸粒细胞占比＞10%或绝对计数≥1000个细胞/mm3），并伴有2种或2种以上典型的EGPA特征（包括ANCA阳性）8。

　　2022年ACR/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）新版EGPA分类标准：临床标准：阻塞性气道疾病（+3）、鼻息肉（+3）、多发性单神经炎（+1）；实验室及病理活检标准：嗜酸粒细胞计数≥1×109/L（+5）、病理示血管外嗜酸粒细胞为主的炎症（+2）、cANCA/抗PR3抗体阳性（－3）、镜下血尿（－1）。在排除类血管炎后，总分≥6分，诊断为中小血管炎的患者可被归类为EGPA9。

　　EGPA一旦确诊，需详细评估呼吸系统、肾、心脏、胃肠道和（或）外周神经等多器官受累情况。

　　ANCA在EGPA中的诊断价值

　　在30％～35％的EGPA患者中可以检测到髓过氧化物酶（MPO）特有的ANCA。对患有嗜酸粒细胞性哮喘和临床症状（包括全身症状、紫癜、多发性神经病、原因不明心脏病、胃肠道或肾脏疾病和/或肺部浸润或出血）提示EGPA的任何患者，应使用抗原特异性免疫检测法检测MPO-ANCA10。

　　与ANCA阴性的EGPA患者相比，MPO-ANCA相关的EGPA患者具有更多的血管炎特征，例如肾小球肾炎，神经病变和皮肤表现。但是，MPO-ANCA既不灵敏也不特异，不足以判断患者是否应被归类为“血管炎性”或“嗜酸性”EGPA。现有证据表明，无论是否存在ANCA，EGPA患者的血管炎均可发生10。

　　在过去的几年里，EGPA的分类方案继续发展，并将ANCA检测作为一种有价值的诊断帮助。在哮喘和嗜酸粒细胞增多的临床背景下，MPO-ANCA阳性高度提示EGPA，但ANCA阴性并不能排除EGPA的诊断10。2022年ACR/EULAR的EGPA新分类标准则将cANCA或抗PR3抗体阳性作为减分项之一纳入分类标准中9。

　　EGPA的鉴别诊断

　　肉芽肿性多血管炎（GPA）：既往称为韦格纳肉芽肿，是一种坏死性肉芽肿性血管炎，病变累及全身小动脉、静脉及毛细血管，上下呼吸道及肾脏最易受累。该病无喘息样症状，外周血嗜酸粒细胞增高不明显，主要是c-ANCA和（或）抗PR3-ANCA阳性，X线胸片特征性表现包括结节、空洞，且表现为多形、多变，活检组织病理可见少量嗜酸粒细胞1。

　　显微镜下多血管炎（MPA）：主要累及小血管的系统性坏死性血管炎，可侵犯肾脏、皮肤和肺等脏器的小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉，常表现为坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎。无明显喘息症状，外周血嗜酸粒细胞无明显增高，p-ANCA和（或）抗MPO-ANCA阳性，且阳性率高于EGPA。活检组织病理无嗜酸粒细胞浸润和肉芽肿病变1。

　　结节性多动脉炎：是一种累及中、小动脉的坏死性血管炎，多以皮疹和周围神经系统损害为主，几乎不累及肺部，无哮喘的典型临床表现。肾脏受累以肾脏动脉受损为主，肾小球几乎不受累，因此临床无肾小球肾炎的表现。外周血嗜酸粒细胞比例增高不明显，ANCA阴性，病理活检以非肉芽肿性血管炎表现为主1。

　　IgG4相关性疾病（IgG4-RD）：为多器官受累的自身免疫疾病，血清学检查提示血清IgG4水平>1350 mg/L，IgG4/IgG升高伴低补体血症。受累器官组织由于大量淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞浸润伴纤维化而有肿大或结节/硬化性病变，肺部病理肺间质支气管血管周围、小叶间隔和（或）胸膜内大量淋巴浆细胞浸润，IgG4+/IgG+浆细胞比例>40% 和（或）IgG4+浆细胞数>10个/高倍视野；伴闭塞性静脉炎或闭塞性动脉炎；且席纹状纤维化或浸润的淋巴细胞周围有纺锤状细胞增生2。

　　嗜酸粒细胞增多相关性疾病：嗜酸粒细胞增高患者应与嗜酸粒细胞增多相关性疾病进行鉴别，包括遗传性（家族性）高嗜酸粒细胞增多症、继发性（反应性）高嗜酸粒细胞增多症、原发性（克隆性）高嗜酸粒细胞增多症和特发性高嗜酸粒细胞增多症等1。

　　结语

　　EGPA是ANCA相关性血管炎中最罕见的类型，其临床表现多样且缺乏特异性，常被延误诊断。随着病情进展，EGPA可累及全身多个器官和系统并造成不可逆的器官损害，因此EGPA的早诊早治尤其关键。外周血嗜酸粒细胞增多是EGPA的特征之一，可出现于病程的任何阶段。ANCA介导的血管壁损伤主要累及肾脏，患者还可出现紫癜、肺泡出血、鼻窦炎、周围神经病变等。EGPA的分类诊断标准在不断发展演变，ANCA阳性结果有助于EGPA的诊断。与ANCA阴性的EGPA患者相比，ANCA相关的EGPA患者具有更多的血管炎特征。在哮喘和嗜酸粒细胞增多的临床背景下，MPO-ANCA阳性高度提示EGPA，但ANCA阴性并不能排除EGPA的诊断。EGPA需与风湿科的其他血管炎、IgG4-RD、嗜酸粒细胞增多相关性疾病等多种疾病进行鉴别诊断。

　　- 参考文献 -

　　1. 嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治规范多学科专家共识编写组. 嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治规范多学科专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志,2018,41(7):514-521.

　　2. 广州医科大学附属第一医院国家呼吸医学中心,国家呼吸系统疾病临床医学研究中心,中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 嗜酸粒细胞增多相关性肺疾病诊疗中国专家共识[J]. 中华医学杂志,2022,102(1):21-35.

　　3. 姜林娣. 系统性血管炎（第2版）[M]. 北京:人民卫生出版社,2021:290-291.

　　4. Piggott 高效骨痛康有什么用LM, Gill CM, Kent BD. Differential diagnosis of pulmonary eosinophilia. In: Jackson DJ, Wechsler ME, eds. Eosinophilic Lung Diseases (ERS Monograph) [M]. Sheffield, European Respiratory Society, 2022:19-36.

　　5. Churg J, Strauss L. Allergic granulomatosis, allergic angiitis, and periarteritis nodosa[J]. Am J Pathol. 1951;27(2):277-301.

　　6. Masi AT, Hunder GG, Lie JT, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis)[J]. Arthritis Rheum. 1990;33(8):1094-1100.

　　7. Cottin V, Bel E, Bottero P, et al. Revisiting the systemic vasculitis in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss): A study of 157 patients by the Groupe d'Etudes et de Recherche sur les Maladies Orphelines Pulmonaires and the European Respiratory Society Taskforce on eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss)[高效骨痛康多久吃好J]. Autoimmun Rev. 2017;16(1):1-9.

　　8. Wechsler ME, Akuthota P, Jayne D, et al. Mepolizumab or Placebo for Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis[J]. N Engl J Med. 2017;376(20):1921-1932.

　　9. Grayson PC, Ponte C, Suppiah R, et al. 2022 American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology Classification Criteria for Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis[J]. Arthritis Rheumatol. 2022;74(3):386-392.

　　10. Moiseev S, Bossuyt X, Arimura Y, et al. International Consensus on ANCA Testing in Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis[J]. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202(10):1360-1372.

　　11. 新可来简明处方资料：

　　本文作者

　　张瑾教授

　　宁波市医疗中心李惠利医院

　　风湿免疫科科副主任

　　硕士、主任医师、硕士生导师

　　中国女医师协会风湿免疫专业委员会委员

　　浙江省医师协会风湿免疫科医师分会常委

　　浙江省医学会风湿病学分会委员

　　宁波市医学会风湿病学分会副主委

　　浙江省医学会风湿病学分会免疫相关生殖与妊娠学组副组长

　　高效骨痛康胶囊什么价浙江省医师学会风湿免疫科医师分会硬皮病与肌炎学组副组长

　　浙江省医师学会风湿病学分会痛风学组委员

　　2012年 北京协和医院风湿免疫科进修

　　2015-2016年美国纽约大学Langone医学中心访学

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　　PM-CN-MPL-ADVR-220006

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