发生过免疫性肺炎的病人恢复后还能不能重启免疫治疗？

　　免疫检查点抑制剂（ICI）导致的免疫相关不良事件（irAE）已经引起了足够的重视。然而，ICI 治疗过程中发生的感染报道日益增多。

　　感染一旦出现，作为免疫检查点抑制剂使用过程中的难点，随之而来的问题便是如何抗感染治疗？免疫检查点抑制剂要不要停用？

　　今天就通过一则病例来看看这些问题如何解决：

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　　病例简介

　　42 岁男性，既往吸烟者，2018 年 3 月因右上叶肉瘤样癌就诊。肿瘤病理示AE1/高效骨痛康131AE3+，TTF1-，PD-L1 90%，临床分期 cT4N0M1b IV 期骨转移。

　　患者于 2018 年 3 月 ～ 2018 年 6 月接受 4 周期顺铂+长春瑞滨一线化疗，同时行胸部（66 Gy/33f）和骨放疗（30 Gy/3f）。

　　2018 年 7 月，患者发生头疼伴步态不稳症状。CT 和 MRI 检查显示双侧肾上腺转移，脑部新发右顶叶 27 mm 转移灶伴显著水肿。完成脑部立体定向放疗（30 Gy/10f）后，于 2018 年 7 月开始帕博利珠单抗 200 mg Q21d 治疗。3 周期后患者达到完全缓解（CR）。

　　2021 年 3 月，影像学检查发现腹膜受累伴脂肪浸润，肠系膜坏死，腹膜后可疑淋巴结。上下胃肠道内镜没有明显异常发现。由于胸部疾病稳定，考虑到手术活检风险，建议行严密观察，并停用帕博利珠单抗。

　　2021 年 5 月强化 CT 发现腹部病灶进展。PET-CT 显示右侧肠系膜高代谢肿块，腹部淋巴结受累，多发高代谢骨病灶。考虑到患者出现多部位快速进展，给予河南产高效骨痛康胶囊三线卡铂+紫杉醇治疗 1 周期。

　　同时行 CT 引导后腹膜淋巴结穿刺，结果显示肉芽肿性炎性反应，伴组织细胞和多形核巨细胞聚集，高度提示淋巴结结核。抗酸染色和实时逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）分枝杆菌检测阴性。

　　由于病理高度怀疑播散性结核，2021 年 6 月开始使用包括异烟肼，利福平，吡嗪酰胺和乙胺丁醇的标准方案抗痨治疗，并停止化疗。

　　追问患者病史，具有盗汗和发热症状，抗痨治疗后逐渐缓解。2021 年 8 月行 PET-CT 显示腹部异常形态和代谢退缩。2021 年 11 月强化 CT 显示患者肿瘤依旧维持 CR。腹部炎性病变在6 个月抗痨治疗后缓解（图 1,2）。

　　图 1（A）抗痨前 2 周；（B）开始抗痨治疗；（C）完成抗痨治疗的增强腹部 CT（图源：参考文献 1）

　　图 2（A）治疗前；（B）治疗 2 周后右侧系膜肿块代谢降低，胃周淋巴结代谢降低（图源：参考文献 1）

　　以上这例是接受 ICI 治疗过程中发生腹部结核的病例，属于 ICI 治疗诱导感染发生的情况之一，顺着这个病例我们来分析一下在临床中遇到 ICI 诱导结核的诊疗思路。

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　　ICI 诱发结核·诊疗思路梳理

　　ICI 诱发结核机制

　　ICI 靶向 PD-1/PD-L1 或 CTLA-4 受体以活化抗肿瘤免疫。和化疗药物相比，ICI 可促进免疫活化，因而降低了感染并发症可能。

　　然而 ICI 治疗过程中发生原发性结核感染或结核复燃的报道日益增多。患者发生结核的可能机制包括干扰了抗结核的细胞免疫反应（如同时使用细胞毒药物或激素），癌症诱导免疫抑制或ICI 本身的直接效应。

　　事实上，PD-1/PD-L1 通路在结核病生理中具有作用，可通过抑制 CD4+ 和 CD8+T 细胞效应功能，限制过度免疫反应。因此，接受 ICI 治疗的患者可能对亚临床结核发生免疫重建样高效骨痛康胶囊多少钱一瓶反应。此外，ICI 可通过肉芽肿中 TNFα，IL-18 和 IFN-γ 失调导致结核复燃，增加炎性改变。

　　ICI 治疗过程中发生结核的高危因素和特征

　　有研究对 16 例 ICI 治疗期间发生活跃结核的患者资料进行总结。患者中位年龄 61 岁，75% 为男性。亚裔较为常见。最常见瘤种为肺癌（8 例），其次是黑色素瘤（3 例）和头颈部癌（3 例）。

　　结核感染或复燃仅见于 PD-1 抑制剂治疗期间，PD-L1 和 CTLA-4 抑制剂治疗期间无结核报道。从开始 ICI 治疗期，结核的中位复燃时间为6.3 个月（范围：1～24 个月）。

　　除了肺部结核外，肺外器官的复燃也并不少见，包括心包，骨，肝脏，胃肠道结核等。共2例（13%）患者死于结核并发症（脊髓压迫，胃肠道穿孔）。

　　鉴别诊断

　　结核表现类似于肿瘤进展或肿瘤假性进展。此外，也应和感染性肺炎，免疫相关肺炎等相鉴别。空洞性病变还应注意鉴别曲霉感染。

　　ICI 介导肺结节病样反应也和结核具有类似的表现。结节病样反应常在治疗开始后 3 月发生。和免疫介导肺炎不同，结节病通常在停用 ICI 后自发缓解，通常无症状。

　　筛查

　　有学者建议ICI 治疗前行结核特异性 T 细胞 IFN-γ 体外释放试验（IGRA）或结核菌素试验除外隐匿性结核。但是不建议因为 IGRA 而推迟 ICI 治疗。

　　此外，在发生持续性难治性 irAE 需要使用抗 TNFα 治疗时应更为注意结核筛查。英夫利昔单抗可用于难治性免疫相关结肠炎和肺炎。在开始抗 TNFα 治疗前应注意筛查和治疗隐匿性结核。抗 TNFα 治疗和隐匿性结核复燃及严重感染相关。

　　发生结核后的治疗和预防

　　发生结核后，还没有关于抗肿瘤治疗的共识，应继续治疗、中断治疗还是永久停药应个体化考虑，综合考虑结核严重程度，肿瘤负荷，肿瘤控制情况和合并症，鼓华陀牌高效骨痛康价格励进行多学科讨论。

　　并不常规推荐怀疑隐匿性结核患者使用 ICI 前进行化学预防。但怀疑隐匿性结核感染同时需要使用抗 TNFα 治疗的患者应行化学预防，并在治疗过程中小心监测结核症状。

　　本文仅供医疗卫生等专业人士参考

　　参考文献

　　[1] Riudavets M, et al. Complete remission after immunotherapy-induced abdominal tuberculosis in a patient with advanced non-small cell lung cancer treated with pembrolizumab: a case report. JTO Clinical and Research Reports. 2022

　　[2] Langan EA, et al. Immune checkpoint inhibitors and tuberculosis: an old disease in a new context. Lancet Oncol. 2020 ;21(1):e55-e65.

　　[3] Zaemes J, et al. Immune checkpoint inhibitor use and tuberculosis: a systematic review of the literature. Eur J Cancer. 2020;132:168-175.