高效骨痛康绥中店：骨质疏松发病因素和发病机制是多方面的

　　中国实用内科杂志

　　实至名归 用者为尚

　　作者单位：东南大学附属中大医院

　　关键词：慢性肾脏病；骨质疏松；血管钙化；发病机制

　　Keywords:chronic kidney disease; osteoporosis; vascular calcification; pathogenesi

　　慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是由各种原因导致的肾脏结构和（或）功能异常所致的慢性进展性疾病。流行病学研究发现，CKD患者易出现骨质疏松及血管钙化，由此导致的骨折和心血管系统并发症影响患者的预后[1]。CKD患者广泛存在的血管钙化既是心血管疾病发生的病理基础，也是心血管事件发生率和病死率高的重要原因[2]。

　　2005年美国肾脏病基金会（KDIGO）将CKD患者出现的矿物质代谢紊乱及其所致的骨与血管异常的临床综合征定义为慢性肾脏病-矿物质和骨异常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）[3]。CKD-MBD概念的提出将骨质疏松及血管钙化这两个原本独立的CKD并发症联系到一起，引发学术界关于CKD骨-血管轴的研究热潮。临床研究中，在CKD患者中观察到骨与血管之间的对话，提示肾脏、骨骼及血管不是独立发挥作用，涉及肾、骨骼和血管之间的三维关系，即CKD骨-血管轴[4]。近年来，越来越多基础实验进一步证实了CKD骨-血管病变共同发病机制的存在。本文主要综述CKD骨质疏松及血管钙化的发生机制的高效骨痛宁河南益康研究现状，尤其关注CKD骨与血管病变共同发病机制的研究进展。

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　　CKD与骨质疏松

　　骨质疏松表现为骨量低下、骨微结构损坏，进而出现脆性增加，是以易发生骨折为特征的全身性骨病[5]。CKD患者骨折发生率高于普通人群，由此所致的住院率及病死率亦相应升高。CKD患者出现矿物质代谢紊乱，升高的甲状旁腺激素通过增加核因子配体受体（receptor activator of nuclear factor kappa B ligand，RANKL）激活因子来激活破骨细胞刺激骨吸收。成骨细胞介导的骨形成不能弥补破骨细胞主导的骨吸收时即出现骨量的下降[6]。双磷酸盐是骨质疏松的基本治疗药物，但因受肾功能影响在肾功能下降患者中使用需谨慎[7]。有趣的是，双磷酸盐被发现可以抑制血管钙化[6]。Synetos等[8]发现局部导管给予双磷酸盐可抑制动脉粥样硬化家兔模型的血管钙化。进一步提示CKD患者骨质疏松与血管钙化存在共同的发病机制，也为CKD患者骨质疏松的治疗提供新视角。

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　　CKD与血管钙化

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　　CKD骨-血管轴

　　最初认为骨与血管是CKD的2个独立受累的器官。而一项前瞻性关于CKD患者的流行病学危险因素调查研究发现主动脉钙化与股骨近端骨密度降低和骨丢失加速显著相关，可独立预测髋部骨折，提示了骨与血管轴之间的对话[4]。近年来关于CKD肾性骨病及心血管疾病发病机制的研究提示了两者之间存在共同的病理生理机制，进一步证实了CKD骨-血管轴的存在。CKD中骨与血管之间的主动联系使原本三者间的线性关系转变为三角关系，见图1，体现临床治疗中综合干预的重要性。因此，关于CKD骨-血管轴分子机制的研究，对CKD骨与心血管系统并发症的早期发现及早期干预有重要临床意义。

　　图1慢性肾脏病骨-血管轴对话

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　　经典CKD-MBD发病机制

　　在CKD患者中，钙磷代谢紊乱、PTH升高及成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）23-klotho轴的异常改变与肾性骨病和血管钙化的发生有关[17]。随着CKD的进展，肾功能下降，磷酸盐排泄受限，当PTH升高代偿不足时即出现高磷血症。高磷酸盐刺激PTH进一步升高，在CKD晚期出现钙磷紊乱及FGF23-klotho轴异常[17]。包括高磷血症在内的多种调节因子可促使VSMC转变为成骨样细胞发生血管钙化，血管硬度的改变可引起收缩压、脉压、脉搏的变化，继而出现左心室肥厚等心脏病变[13]。CKD患者中肾-骨-血管的三维系统出现紊乱，产生了CKD的肾性骨病及心血管并发症，即我们现在所说的CKD-MBD。

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　　CKD骨质疏松与血管钙化的共同发病机制

　　5.1　CKD患者中骨-血管病变发生的共同机制临床研究表明，骨质疏松及血管钙化之间存在许多共同因素，包括年龄、吸烟、饮酒、糖尿病及血脂异常等。这些因素又可归因于炎症及氧化应激[18]。有证据表明，炎症促进了血管钙化和骨质疏松[19]。其中的病理机制较为复杂，一方面，炎症因子通过激活Msx2-Wnt/β-catenin通路发挥作用[20]；另一方面，炎性因子可促进内皮细胞向间充质转变，促使内皮细胞的成骨基因表达和细胞因子的产生[21]。本课题组既往研究证实，白介素-1β可介导高糖诱导的人主动脉内皮细胞的表型转化[22]。随着肾脏功能损伤，在成人肾脏中沉默的Wnt信号通路再次激活，其参与肾脏代偿性高效骨痛康是国产的吗修复的同时影响着血管、心肌和骨骼的功能[17]。

　　已有研究发现，多种微小RNA（microRNA，miR）参与骨-血管轴相关的细胞因子及信号通路的调控。缺氧时，miR-24的血管表达水平提高近2倍，可作用于靶目标Trb3而减弱磷酸化，抑制VSMC表型转化进而减轻血管钙化[23]。Kang等[24]研究结果提示，miR-21的下调可通过抑制细胞迁移和促进收缩来诱导收缩型VSMC，提出BMP4-miR-21-DOCK4轴是独立于miR-24-Trb3轴之外的另一调节通路。

　　5.3　CKD患者中血管钙化发生机制及其对骨的调节骨骼本身就是血供依赖性的器官，骨形成和再吸收均和血供密切相关[32]。血管钙化可直接影响骨的血液供应及骨代谢，而其潜在的机制可能也对骨重塑产生直接影响。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）作为促使血管新生的调节因子，在成骨细胞分化和破骨细胞聚集中发挥作用[33]。研究发现，VEGF参与调节成骨细胞和脂肪细胞转录因子的水平，进而控制成骨细胞和脂肪细胞分化，促进血管钙化和骨质疏松的发展[34]。内皮间充质转分化是内皮细胞逐渐失去内皮功能并获得间充质成纤维细胞样特征的过程，该过程中转化形成的成骨细胞及软骨细胞参与到血管钙化中，而脂肪细胞参与骨质疏松的发生发展中[35-36]。本课题组既往研究表明，CKD继发性甲状旁腺功能亢进时，升高的甲状旁腺激素（PTH）通过增强β-catenin的核转位刺激内皮间充质转分化，促使内皮细胞向软骨细胞转化，参与了CKD血管钙化的发展[37-38]。

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　　结语

　　骨质疏松及血管钙化作为CKD两种常见的并发症与疾病预后密切相关。两者之间共同的发病机制提示了CKD骨-血管轴的存在，其中涉及炎症因子、信号通路、多种调节因子等复杂的病理生理过程。加强骨质疏松及血管钙化发病机河南省高效骨痛康制的认识对于CKD并发症的早期诊断、早期综合干预有重要的临床意义。

　　参考文献（略）

　　中国实用内科杂志

　　实至名归

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